Il Castel Sant'Angelo (o Mole Adriana o "Castellum Crescentii" nel X-XII sec.) è un monumento romano, radicalmente modificato più volte in epoca medioevale e rinascimentale situato sulla sponda destra del Tevere, di fronte al pons Aelius (attuale ponte Sant'Angelo) a poca distanza del Vaticano, nel rione di Borgo.
Iniziato dall'imperatore Adriano nel 125 quale suo mausoleo funebre, ispirandosi all'ormai completo mausoleo di Augusto, fu ultimato da Antonino Pio nel 139. Venne costruito di fronte al Campo Marzio al quale fu unito da un ponte appositamente costruito, il Ponte Elio. Il mausoleo era composto da una base cubica, rivestita in marmo lunense, avente un fregio decorativo a teste di buoi (Bucrani) e lesene angolari. Nel fregio prospiciente il fiume si leggevano i nomi degli imperatori sepolti all'interno. Sempre su questo lato si presentava l'arco d'ingresso intitolato ad Adriano, il dromos (passaggio d'accesso) era interamente rivestito di marmo giallo antico.
Al di sopra del cubo di base era posato un tamburo realizzato in peperino e in opera cementizia (opus caementicium) tutto rivestito di travertino e lesene scanalate. Al di sopra di esso vi era un tumulo di terra alberato circondato da statue marmoree (ce ne restano frammenti). Il tumulo era, infine, sormontato da una quadriga in bronzo guidata dall'imperatore Adriano raffigurato come il sole posto su un alto basamento o,secondo altri, su una tholos circolare. Attorno al mausoleo correva un muro di cinta con cancellata in bronzo decorata da pavoni, due di essi sono conservati al Vaticano.
All'interno pozzi di luce illuminavano la scala elicoidale in laterizio rivestita in marmo che collegava il dromos alla cella posta al centro del tumulo. Quest'ultima, quadrata ed interamente rivestita di marmi policromi ed era sormontata da altre due sale, forse anche esse utilizzate come celle sepolcrali.
Il Mausoleo ospitò i resti dell'imperatore Adriano e di sua moglie Sabina, dell'imperatore Antonino Pio, di sua moglie Faustina maggiore e di tre dei loro figli, di Lucio Elio Cesare, di Commodo, dell'imperatore Marco Aurelio e di altri tre dei suoi figli, dell'imperatore Settimio Severo, di sua moglie Giulia Domna e dei loro figli e imperatori Geta e Caracalla.
Il castello ha preso il suo nome attuale nel 590, durante una grande epidemia di peste che colpì Roma. Papa Gregorio I avrebbe visto l'arcangelo Michele rinfoderare la sua spada sulla sommità del castello, significando così la fine dell'epidemia.
Molto presto l'edificio, spogliato di decorazioni e rivestimenti, cambiò destinazione d'uso e divenne un fortilizio. Fu integrato nelle Mura aureliane nel 403, in seguito fu fortificato a partire dal XIV secolo dai papi, cui si deve la costruzione del passetto, la passerella sopraelevata che lo collega al Vaticano. Vi fu allo stesso tempo ricavata una prigione, dove tra gli altri fu rinchiuso Benvenuto Cellini nel XVI secolo. Papa Clemente VII, miracolosamente scampato ai Lanzichenecchi di Carlo V, vi si rinchiuse durante il terribile sacco di Roma nel 1527 e il castello resistette ai tentativi di penetrarvi, fino alla capitolazione-accordo intervenuta fra il papa e l'imperatore dopo circa un mese.
Da questo episodio l'utilità del castello balzò agli occhi dei papi, che intrapresero grandiosi lavori di adattamento e vi installarono una vera e propria residenza papale. Nel 1542 Paolo III fece ristrutturare il castello dagli architetti Raffaello Sinibaldi da Montelupo e Antonio da Sangallo il Giovane, dal 1520 architetto capo della fabbrica di San Pietro. La decorazione delle stanze viene affidata a Perino del Vaga e a Luzio Luzi da Todi, con la collaborazione anche di Livio Agresti da Forlì. La grande cinta bastionata pentagonale che lo circonda, ultimo episodio di una lunga storia di fortificazioni, fu iniziata sotto papa Paolo IV (1555 - 1559) e conclusa sotto i suoi successori da Francesco Laparelli.
Per commemorare l'avvenimento che ha dato il nome attuale alla struttura, la statua di un angelo corona l'edificio. In origine si trattava di una statua di legno che finì per consunzione; il secondo angelo, di marmo, fu distrutto nel 1379 in un assedio e sostituito nel 1453 da un angelo di marmo con le ali di bronzo. Questo angelo venne distrutto nel 1497 da un fulmine che fece esplodere una polveriera nel castello, e fu sostituito con uno di bronzo dorato che però nel 1527 venne fuso per farne cannoni. Infine fu la volta di una statua in marmo con le ali di bronzo di Raffaello da Montelupo risalente al XVI secolo e attualmente visibile nel Cortile dell'Angelo, e poi, nel 1753, arrivò l'attuale angelo in bronzo di Pierre van Verschaffelt, sottoposto a restauro tra il 1983 e il 1986.
Sul modello di Castel Sant'Angelo fu edificata nell'Abbazia di Novacella in Alto Adige, nel XV secolo, una singolare chiesa rotonda concepita come una fortezza a difesa contro i Turchi e dedicata all'Arcangelo Michele, detta, proprio per il suo carattere fortificato, "Engelsburg".
Giacomo Puccini ambientò a Castel Sant'Angelo l'ultimo atto della Tosca.
Il castello viene menzionato in Angeli e demoni di Dan Brown.